Nuevos deshidroaminoácidos quiralessíntesis, reactividad y aplicaciones biológicas

Résumé

En esta Tesis Doctoral se explora ampliar la reactividad de un tipo de deshidroaminoácidos quirales, ya conocidos, en los que la quiralidad está presente en el extremo amino en forma de carbamato cíclico. Además, utilizando los aminoácidos naturales serina y treonina como material de partida, se presenta la síntesis de nuevos deshidroaminoácidos quirales bicíclicos y, por tanto, más robustos que los anteriormente citados, poseyendo la quiralidad ahora en ambos extremos, el ácido carboxílico y el amino. Una vez sintetizados, se lleva a cabo un estudio de la reactividad de tipo Michael, y se presentan diversas aplicaciones. Concretamente, en el Capítulo 4, se expande la reactividad sobre el doble enlace de algunos deshidroaminoácidos sintetizados previamente en nuestro grupo de investigación, explorando así la reacción de cicloadición 1,3-dipolar con diazometano. Estas nuevas rutas nos permiten obtener derivados de ciclopropanaminoácidos, así como productos derivados de la extrusión, algunos de los cuales son nuevos deshidroaminoácidos quirales como la deshidrovalina, entre otros. Además, todas estas reacciones tienen lugar en pocos pasos, a temperatura ambiente, con alta estereoselectividad y buenos rendimientos. En el Capítulo 5, se presenta el diseño y la síntesis de los nuevos deshidroaminoácidos quirales bicíclicos. Además, se estudian las aplicaciones sintéticas de los mismos, siendo una de ellas la obtención de derivados del antígeno sulfa-Tn, llevando a cabo una adición sulfa-Michael sobre dichos deshidroaminoácidos bicíclicos con D-GalNac--SH. Esta reacción tiene lugar a temperatura ambiente y en poco tiempo, con un control total de la diastereoselectividad y un rendimiento elevado. En esta memoria también se muestra la síntesis del derivado del antígeno sulfa-Tn de treonina, siendo la primera vez que ha sido posible sintetizar este compuesto mediante una reacción de este tipo. También, se ha realizado un estudio de la reacción de adición sulfa-Michael sobre estos nuevos deshidroaminoácidos quirales, sobre todo deshidroalanina, llevando a cabo las adiciones con varios tioles de diferente naturaleza. En este contexto, en el Capítulo 6, se presenta la síntesis de nuevos aminoácidos no naturales fluorescentes derivados de cisteína y se realiza un estudio de sus propiedades como marcadores fluorescentes. Finalmente, los aminoácidos fluorescentes con mejores propiedades ópticas, se incorporan en la secuencia de varios péptidos penetrantes de membrana (CPPs). Con ellos se realizaron ensayos biológicos con células HeLa para probar sus propiedades fluorescentes como biomarcadores y se estudió así su capacidad de penetrar la membrana celular.