Síntesis y reactividad en procesos de metátesis de sistemas azabiciclo [2.2.n] sustituidos en posición cabeza de puente

  1. Javier Carreras Pérez-Aradros
Supervised by:
  1. Jesús Héctor Busto Sancirián
  2. Alberto Avenoza Aznar

Defence university: Universidad de La Rioja

Year of defence: 2010

Committee:
  1. Vicente Miguel Gotor Santamaría Chair
  2. Jesús Manuel Peregrina García Secretary
  3. Carlos Cativiela Marín Committee member
  4. Santiago V. Luis Committee member
  5. Joaquín Plumet Ortega Committee member
Department:
  1. Chemistry

Type: Thesis

Teseo: 287233

Abstract

Esta tesis doctoral se centra en la obtención de nuevos heterociclos nitrogenados, en la síntesis del compuesto 7-Boc-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-1-carboxilato de metilo, así como en el estudio de su reactividad en secuencias de metátesis. En el capítulo 2, partiendo de compuestos previamente sintetizados en nuestro grupo, se han obtenido análogos azabicíclicos de 3-[1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi]piridina (A-84543), compuesto que presenta actividad analgésica. Estos análogos incorporan el esqueleto 7-azabiciclo[2.2.1]heptano o el 2-azabiciclo[2.2.2]octano. Así mismo se ha introducido una nueva ruta para la síntesis de sistemas 2-azabiciclo[2.2.2]octano-1-sustituidos y del aminoácido 2,5-etanopipecólico. En el capítulo 3 se ha sintetizado el sistema 7-Boc-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-1-carboxilato de metilo en su forma racémica a escala de gramo, comenzando con una reacción de Diels-Alder entre 1,3-butadieno y 2-acetamidoacrilato de metilo activada con ácidos de Lewis voluminosos de aluminio. Posteriormente se realizó la separación de sus enantiómeros utilizando L-Ser-OMe como auxiliar quiral. El aminoácido derivado de este sistema azabicíclico presenta como subestructuras la prolina y la 3,4-deshidroprolina. Después de introducir la reacción de metátesis y sus grandes posibilidades sintéticas, se ha realizado un estudio de la secuencia metátesis de apertura de anillo - metátesis cruzada (ROM-CM) con el sistema 7-Boc-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-1-carboxilato de metilo y olefinas monosustituidas. Se ha comprobado una dependencia de la regioselectividad en función de la electrónica de la olefina acíclica, obteniéndose un solo regioisómero en el caso de utilizar acrilato de metilo y únicamente el regioisómero contrario al utilizar fenil vinil tioéter. Este cambio es un hecho sin precedentes en la bibliografía. A partir de las pirrolidinas obtenidas se han sintetizado ¿-lactamas bicíclicas, nuevos aminoácidos y aminodiácidos quimera. La metátesis de apertura de anillo (ROM) se ha llevado a cabo con enantiómeros puros, obteniendo 2,5-dietil y 2,5-divinilprolinas enantioméricamente puras. Finalmente se ha modificado el sustituyente de cabeza de puente del azanorborneno introduciendo un doble enlace exocíclico que nos ha permitido llevar a cabo secuencias de metátesis de apertura de anillo - metátesis de cierre de anillo (ROM-RCM), obteniendo nuevos sistemas espirocíclicos, potencialmente análogos del GABA, diaminas o precursores de peptidomiméticos.