Estudio del mecanismo de acción del 7-Ketocolesterol y el Ácido Estercúlico en células del epitelio pigmentario de la retina

Resumen

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad grave caracterizada por la pérdida gradual de la visión central como consecuencia del envejecimiento. La DMAE es la principal causa de ceguera en personas mayores de 65 años en países desarrollados y actualmente no existe un tratamiento suficientemente eficaz. La mayor parte de la investigación se centra en el epitelio pigmentario de la retina (RPE) puesto que es en esta zona de la retina donde puede detectarse la enfermedad. A causa de la edad, el material intracelular no metabolizado por el RPE se acumula formando unos depósitos característicos llamados drusas. El 7-ketocolesterol (7KCh) es un derivado oxidado del colesterol capaz de desencadenar respuestas inflamatorias y citotóxicas que se acumula en las drusas debido al envejecimiento, lo que sugiere una conexión con el desarrollo de la DMAE. El ácido estercúlico (SA) es la molécula que mejor funciona contrarrestando los efectos del 7KCh en la retina, pero se desconocen las rutas de señalización mediante las cuales ambas moléculas desencadenan sus efectos. Conocer las respuestas del 7KCh y el SA en células RPE permitiría obtener una nueva perspectiva sobre el desarrollo de la DMAE y avanzar en la búsqueda de nuevas terapias para esta enfermedad. Los resultados obtenidos en este trabajo mostraron que la exposición de las células RPE a 7KCh provoca la alteración de los niveles de expresión de genes asociados con el metabolismo de lípidos, el estrés de retículo endoplasmático, la inflamación y la muerte celular. Esto se traduce en la activación de diferentes rutas de señalización, como la respuesta de las proteínas desplegadas (UPR), las vías de NFκB y MAPK, procesos necróticos y piroptosis mediada por GSDME. Por otro lado, el tratamiento con SA no produjo toxicidad sobre las células, aunque sí provocó la modulación de algunos genes involucrados en el metabolismo de lípidos. Cuando las células de retina fueron tratadas conjuntamente con SA y 7KCh, el SA redujo significativamente la modulación génica y la respuesta inducida por este oxiesterol. Aunque todavía es necesario profundizar en estos mecanismos, estos resultados ponen de manifiesto la importancia del 7KCh en la patogénesis de la DMAE y el potencial del SA para, en el futuro, mejorar o complementar las terapias actualmente utilizadas para esta enfermedad.