Adiciones 1,4-conjugadas a deshidroalaninas quirales para la síntesis de aminoácidos no naturales

Resumen

En esta Tesis Doctoral se estudia la reactividad de diferentes deshidroaminoácidos quirales bicíclicos derivados de serina, desarrollados en el grupo de investigación de “Química Biológica” de la Universidad de La Rioja, grupo en el que se ha desarrollado este trabajo. Los α,β-deshidroaminoácidos son un tipo de electrófilos muy empleados para obtener aminoácidos no naturales a través adiciones 1,4-conjugadas con nucleófilos de distinta naturaleza. Sin embargo, su versión quiral que permitiría el acceso a dichos aminoácidos enantioméricamente puros se considera todavía un reto sintético. Tomando como hipótesis de partida el estudio previo de la reactividad de una deshidroalanina cíclica quiral frente a nucleófilos azufrados (S-nucleófilos), con los que se consiguieron derivados de cisteína con elevado interés biológico, en esta Tesis se pretende expandir esta metodología a diferentes nucleófilos que permitan la síntesis de diversos aminoácidos no naturales en sus formas enantiopuras. Concretamente, en el Capítulo 3, se realiza un estudio de la reacción de adición de tipo Michael con N-, Se- y C-nucleófilos. Gracias a esta metodología se pueden obtener derivados de α,β-diaminoácidos y bis-α-aminoácidos, entre los que destaca la histidinoalanina, la cual está relacionada con el envejecimiento celular. Por otro lado, también se pueden obtener β-seleno-α-aminoácidos, los cuales presentan gran interés gracias a sus actividades antivirales y anticancerígenas. En este caso, destaca la síntesis de un derivado mimético del antígeno Tn, el cual muestra mejores propiedades de reconocimiento molecular de anticuerpos que el derivado natural, gracias a la incorporación de selenio en el enlace glicosídico. Por último, se tiene acceso a aminoácidos no naturales sustituidos en el carbono β con otros grupos a través de enlaces C-C, aunque esta síntesis está bastante limitada debido a la necesidad de emplear nucleófilos con hidrógenos lo suficientemente ácidos que sean susceptibles de ser desprotonados. Por ello, en el Capítulo 4, se presenta un nuevo tipo de reactividad de estos electrófilos basada en las reacciones de adición 1,4-conjugadas empleando radicales para la formación de enlaces C-C, conocida como reacción de Giese. Además, estos radicales se forman mediante reacciones fotocatalizadas por luz azul. Gracias a esta reactividad se pueden sintetizar distintos derivados de aminoácidos no naturales, como por ejemplo un derivado Se-protegido de la selenohomocisteína y un derivado que posee un grupo alquino susceptible de ser utilizado en reacciones de tipo “click” con azidas, el cual tiene un uso potencial en química de bioconjugación. Por otra parte, en el Capítulo 5, se discute la síntesis de diferentes compuestos marcados isotópicamente con deuterio. La preparación y el uso de estos derivados es un campo de investigación en auge, ya que los fármacos funcionalizados con deuterio conservan su actividad biológica y además son más estables frente a la degradación, lo que permite el uso de dosis más bajas. Además, el marcaje con deuterio de diversos compuestos permite rastrearlos mediante diferentes técnicas, como por ejemplo la resonancia magnética nuclear. Finalmente, en el Capítulo 6, se presenta el trabajo realizado durante la Tesis Doctoral en paralelo al tema general de dicha memoria. Se exponen diversas publicaciones en colaboración con otros miembros del grupo de investigación. Este trabajo se centra, por un lado, en la síntesis y reactividad de sulfamidatos cíclicos derivados de serina o α-metilserina frente a carbohidratos, y por otro, en el estudio y caracterización de compuestos derivados de isoserina mediante experimentos de resonancia magnética nuclear y análisis de difracción de rayos X.