On the boundaries of computational organic chemistryfrom pericyclic to enantioselective cyclizations and transition metal catalysed reactions

Resumen

La presente tesis, de título: “En los límites de la química teórica computacional: Desde reacciones pericíclicas hasta ciclaciones enantioselectivas y reacciones catalizadas por metales de transición”, es un conjunto de estudios computacionales sobre diferentes reacciones químicas. Los principales elementos comunes entre todos los trabajos son el objetivo y la metodología. En los cuatro trabajos realizados se estudió la reactividad de un sistema químico. Si bien en todos los casos la reactividad del sistema estaba previamente descrita a través de trabajos experimentales, los mecanismos de las reacciones y los factores que determinan la mencionada reactividad no estaban claro o eran desconocidos. Por tanto, el objetivo, en los cuatro casos, fue describir el sistema desde un punto de vista teórico, mediante cálculos DFT, y determinar mediante otras herramientas computacionales (como pueden ser QTAIM o el análisis NBO) los factores que gobiernan estas reacciones. También se ha de resaltar que los cuatro sistemas pueden considerarse el limite donde la química cuántica computacional puede aplicarse al sistema reactivo completo (debido, principalmente, a su tamaño). Esto hace que, en la mayoría de los casos, este tipo de sistemas estén escasamente descritos. Dado el carácter teórico del trabajo realizado, se llevará a cabo una breve introducción de la historia de la química teórica, comenzando por el nacimiento de la mecánica cuántica hasta la actualidad. También se describirá la naturaleza de los factores electrónicos y estructurales que determinan el resultado de las reacciones químicas. Podría considerarse que ha pasado más de un siglo desde que la visión que tenemos de la materia cambió completamente. A principios del siglo XX un conjunto de científicos, entre los que destacan J. J. Thomson, E. Rutherford, A. Einstein, N. Bohr, E. Schrödinger, entre otros, descubrieron que las partículas a nivel microscópico no seguían las leyes de la mecánica clásica. Sus conclusiones fueron diversas. Los científicos determinaron que los átomos no eran una partícula indivisible, sino que estaba formada por otras y, además, que la energía y muchas de sus propiedades estaban cuantizadas. Esto implicó el desarrollo de toda una nueva construcción matemática para describir estos sistemas. Esta construcción matemática es la llamada mecánica cuántica, la cual tiene como expresión más representativa la ecuación de Schrödinger. Pese a todos los avances llevados a cabo desde el punto de vista teórico, la utilidad de la mecánica cuántica era en un principio escasa debido al enorme esfuerzo de cálculo que requería. Con el desarrollo de los primeros ordenadores y el inicio de la era de la computación, este problema fue poco a poco siendo solucionado. La implementación de aproximaciones de la mecánica cuántica en software fácilmente manejable derivó en el empleo de la química computacional en diferentes ámbitos de la química. El ejemplo más claro es el programa Gaussian desarrollado por A. Pople. En la actualidad, la química computacional se emplea en numerosos campos y con sistemas especialmente complejos. El estudio de procesos electrónicos que tienen lugar en distintos materiales o nanopartículas, la completa descripción mecanística y energética de reacciones complejas o la simulación de la reactividad en el sitio activo de una enzima son solo algunos ejemplos del alcance de este campo de estudio. En esta tesis, el principal objetivo ha sido la descripción de la reactividad. Para ello, se abordará el estudio de la superficie de energía potencial de un sistema reactivo. Esto nos permite, conociendo el mecanismo, determinar las magnitudes cinéticas y termodinámicas que gobiernan una reacción. Estas son, en general, la energía de Gibbs de reacción y la de activación. La primera determina si la reacción ocurrirá de forma espontánea y la proporción de productos y reactivos en el equilibrio. La segunda determina la posibilidad de que transcurra dicha reacción y, por tanto, el tiempo necesario para que el proceso se complete. Determinar estas magnitudes es útil para confirmar que los cálculos coinciden con los resultados experimentales, pero, en nuestro caso, nos planteamos adicionalmente el determinar qué factores estructurales modifican estas magnitudes y su justificación. Uno de los principales factores que influyen en la energía de una estructura química se encuentra en los orbitales. En 1952 K. Fukui propuso que la viabilidad de una reacción estaba muy influenciada por lo que denominó los orbitales frontera. Los orbitales frontera son el conjunto de los últimos orbitales ocupados y los primeros desocupados, especialmente el último orbital ocupado (HOMO) y el primero desocupado (LUMO). Fukui propuso que cuanto más cerca se encuentren energéticamente, mayor será la reactividad, de tal manera que un HOMO de alta energía reaccionará con facilidad con un LUMO de baja energía. Los factores que influyen en la energía de estos orbitales son su topología (sean tipo σ, tipo π, etc.) y los átomos implicados. En general, para que la reacción tenga lugar, el HOMO y el LUMO deben solaparse, por lo que la geometría de estos orbitales también es fundamental para que se produzca un solapamiento efectivo. Muchos procesos químicos son consecuencia de interacciones entre los orbitales frontera, que determinan, entre otros, la nucleofilia y la electrofilia, la hiperconjugación, el ángulo de Bürgi-Dunitz, el efecto anomérico, etc. Determinar la estructura y energía de los orbitales mediante DFT puede ser un poco complicado. El conjunto de orbitales empleados en esos procesos es un resultado del cálculo que no necesariamente se corresponde con la realidad; además, los orbitales obtenidos están generalmente deslocalizados por toda la molécula. Como es sabido, la reactividad es un proceso local y, por ello, en esta tesis se empleará el análisis NBO para analizar procesos orbitálicos. Este procedimiento convierte los orbitales obtenidos de un cálculo computacional en enlazantes (entre dos átomos) o pares libres (localizados en un átomo), simplificando así su estudio. Otro factor que influye en la reactividad, especialmente en sistemas complejos, son las interacciones no covalentes. En general, una interacción no covalente se refiere a cualquier fuerza atractiva o repulsiva inter o intramolecular que tenga carácter covalente. Las más destacadas en este trabajo son el enlace de hidrógeno, el impedimento estérico y, muy especialmente, las interacciones π. Las interacciones π son interacciones que implican a enlaces múltiples o sistemas aromáticos, las cuales pueden tener origen dispersivo o electrostático. Se pueden dividir en varios subgrupos, tales como: interacciones π-π que implican dos sistemas π, interacciones X-H-π en las que un hidrógeno (normalmente deficiente en electrones) interacciona con un sistema π, interacciones ión-π en las que un anión o un catión es el responsable de la interacción y, por último, la interacciones entre un par electrónico no apareado y un sistema π. A lo largo de esta tesis, se ha empleado la teoría de átomos en moléculas (QTAIM) para la descripción de estas interacciones. Empleando las técnicas descritas, se desarrolló el estudio de cuatro sistemas reactivos diferentes. El primero fue el estudio de las electrociclaciones 4πe de cationes azapentadienilo. En este caso, centrado en el estudio de un sistema modelo mono y disustituido y, a continuación, comprobando la validez de los patrones estudiando sistemas experimentales. El siguiente sistema fue la ciclopropanación enantioselectiva de estireno y ésteres propargílicos catalizada por complejos de oro(I). En este caso se estudió primero la versión diastereoselectiva de la reacción y, una vez determinada la validez del método, se procedió al cálculo del sistema más complejo que contenía un ligando quiral no racémico de gran complejidad ((R)-DTBM-SEGPHOS). El tercer trabajo realizado está centrado en los procesos de transmetalación oro-paladio. Concretamente, se estudió el intercambio de ligando arilo entre complejos de oro y paladio, así como la correspondiente isomerización cis/trans del complejo de paladio catalizada por oro. Por último, se realizó el estudio de una reacción enantioselectiva catalizada por un ácido fosfórico quiral no racémico. En concreto, en el marco de una reacción multicomponente y multicatalítica desarrollada experimentalmente, se estudió la etapa en la que ocurre una cicloadición entre una imina carboxílica y un dihidropirrol. El principal objetivo fue determinar el motivo por el que solo empleando determinado catalizador se obtenían excelentes enantioselectividades y profundizar en el tipo de interacciones responsables de las mismas. Como se ha mencionado anteriormente, el primer trabajo trata sobre electrociclaciones de cationes pentadienilo. Posiblemente la versión más conocida de este tipo de reactividad es la reacción de Nazarov, en las que se genera un catión pentadienilo con un grupo hidroxilo en posición 3, normalmente empleando pentadienonas como reactivo. El objetivo de este trabajo era determinar la viabilidad de la versión nitrogenada de esta reacción, las versiones con substituyentes en otras posiciones del sistema reactivo, y los procesos con sustratos disustituidos (Figura 1). Figura 1: Diferentes sistemas reactivos estudiados en el primer capítulo de la tesis. Para el caso de las reacciones de ciclación de sistemas monosubstituidos (I, II y III), se observó un patrón claro, ya que la energía de activación está relacionada con la estabilidad relativa de los cationes deslocalizados en los productos y los reactivos. Por ello, si el catión pentadienilo se estabiliza, la energía de activación aumenta. En cambio, si el catión ciclopentenilo en formación se estabiliza, la energía disminuye. Por ejemplo, las energías de activación del sistema I varían entre 18 y 27 kcal/mol, las cuales son moderadamente altas porque el sustituyente en posición 3 estabiliza mucho más el reactivo que el producto. Al tener el nitrógeno y el grupo NOH mas capacidad dadora que el oxígeno, estabilizan más que este los reactivos y, por tanto, presentan barreras mayores. Estos patrones se repiten en el resto de los sistemas. Por ejemplo, en el sistema II, la sustitución en la posición C2 estabiliza en mayor medida el catión ciclopentenilo y, por lo tanto, reduce la barrera energética, especialmente para los sustituyentes nitrogenados. El efecto se agudiza para el sistema IIb, cuyo proceso de electrociclación no presenta barrera energética. El sistema III sigue un patrón semejante al sistema I, pero la estabilización debida al sustituyente en posición C1 no es tan eficaz. En el caso de los sistemas disustituídos sucede algo similar. Como norma general, se observa que la presencia de enoles o enaminas (sustituyentes en posición C2) favorece la reacción, ya que en el catión pentadienílico de partida la presencia del enol (o enamina) no permite estabilización por resonancia. En cambio, en el catión ciclopentenilo que se forma el heteroátomo está unido a un carbono con carga parcial positiva. Siguiendo esta lógica, los sistemas de IV a VI tienen barreras de formación de producto resultado de una combinación de esos efectos. Las barreras menores se observan en el sistema IV, donde la desestabilización provocada por la sustitución en C1 no es muy alta y, a la vez, la presencia de un sustituyente en C4 favorece la reacción. En concreto, la presencia de un nitrógeno en C4 y un oxígeno en C1 hacen que el sistema IVc sea el más favorecido. El caso intermedio es el del sistema V, en el cual los efectos debidos a la presencia del enol/amina se ven compensados por la sustitución en C3, la cual estabiliza especialmente el intermedio de partida. Finalmente, en el sistema VI, donde ambos sustituyentes se encuentran en posiciones que estabilizan el intermedio de partida en lugar del producto, son muy poco reactivas, con barreras de entre 24 y 36 kcal/mol, siendo el sustituido con dos oxígenos (VIa) el más favorecido. En el estudio de sistema experimentales que incorporan una reacción de aza-Nazarov, se observaron factores que favorecen la reactividad. En el primer sistema se incluyeron grupos metilo como sustituyentes, los cuales favorecen la reacción, pero solamente en torno a 2 kcal/mol. En el segundo caso, la presencia de un aleno terminal en lugar de una de las olefinas provoca una mayor estabilización del producto (que es un catión pentadienilo con una olefina conjugada) que el intermedio de partida. El tercer sistema corresponde al sistema modelo Vc, pero en el cual los dos nitrógenos están formando parte de un fragmento quiral que permite que la reacción transcurra con enantioselectividad. Además, la posición C1 esta sustituida con un grupo fenilo lo que provoca que, pese a estar favorecida (en torno a 12 kcal/mol de energía de activación), la estabilización del intermedio de partida provocada por el grupo arilo en C1 hace que la barrera de la reacción no sea tan baja como en el sistema modelo (unas 7 kcal/mol). En el siguiente sistema, el intermedio de partida sigue el esquema de una aza-Nazarov (Ib) pero con un fenilo en posición C1 y un cloro en posición C4. En este caso, la energía de activación ronda las 20 kcal/mol, unas 5 kcal/mol menos que la del sistema Ib. Esta reducción podría achacarse a la estabilización provocada por el cloro, el cual no es tan efectivo como podrían serlo otros heteroátomos, dada su elevada electronegatividad. El último sistema es una reacción de electrociclación de aza-iso-Nazarov (similar al sistema IIIb). En este caso, la presencia de un sustituyente con gran capacidad como dador en posición C2 (un grupo metoxilo), provoca una barrera especialmente baja (alrededor de 11 kcal/mol). En conclusión, los sistemas experimentales coinciden con los factores de estabilización observados en los sistemas modelo. Los cálculos DFT y el análisis de las interacciones orbitálicas empleando NBO permitieron determinar la influencia que tiene la estabilidad de los productos y la escasa estabilización de los intermedios de partida para reducir la barrera de este grupo de reacciones escasamente explorado. El segundo proceso estudiado ha sido, como se mencionó previamente, la ciclopropanacion enantioselectiva de olefinas y ésteres propargílicos catalizada por complejos de oro, en concreto, entre estireno y un pivalato de alquilo propargílico con dos sustituyentes metilo en la posición C1 (ver figura 2). El sistema fue descrito experimentalmente por Toste en 2005, quién desarrolló también una versión diastereoselectiva empleando trifenilfosfina como ligando del oro, y también una versión enantioselectiva con el ligando (R)-DTBM-SEGPHOS. En nuestro caso, el principal objetivo era describir de forma teórica el mecanismo de la versión enantioselectiva y descubrir los factores estructurales que inducen la selectividad observada. En primer lugar, se realizaron los cálculos necesarios para obtener la superficie de energía potencial del proceso más simple, el cual ya había sido descrito previamente. La idea fue determinar la influencia del uso de una metodología más moderna (la inclusión de la dispersión en el cálculo, analizar el efecto del disolvente, etc.). Se observó que el mecanismo global constaba de las mismas etapas, pero los valores energéticos se alteraban de forma sustancial. El mecanismo comprende tres etapas tras la coordinación del complejo de oro al alquino. Las dos primeras corresponden a una migración 1,2 del éster para formar un carbeno de oro. La tercera es la etapa propia de ciclopropanación, la cual corresponde formalmente a una reacción quelotrópica 2+1, y es la que determina la selectividad. En nuestro caso, el estudio de la versión diastereoselectiva ofreció unos resultados coherentes con la selectividad obtenida experimentalmente. Se observó, además, que la ausencia de interacciones estéricas entre el anillo aromático del estireno y el ligando era la responsable de la menor energía obtenida en los estados de transición correspondientes a la formación del producto cis. Figura 2: Sistema experimental desarrollado por Toste y estudiado a lo largo del capítulo 2 de esta tesis. El estudio de la reacción enantioselectiva fue bastante más complejo que en el caso anterior. La presencia de dos átomos de oro y un ligando tan grande obligó a incluir el disolvente únicamente en los cálculos puntuales y no en las optimizaciones. Además, el conjunto de bases empleado en las optimizaciones tuvo que ser adaptado dados los serios problemas de convergencia observados. En este caso, además, se calcularon los cuatro caminos de reacción correspondientes a los cuatro estados de transición de menor energía para formar cada diastereómero. Pese a todo, se observó que la ciclopropanación no solo es la etapa que determina la selectividad de la reacción, sino también la relación de productos. Además, el análisis de los valores de energía para los cuatro estados de transición ofrece unos valores que son coherentes con el resultado experimental y, además, el estado de transición de menor energía es el que conduce al enantiómero que se obtiene de forma mayoritaria. Se observó que son dos los factores determinantes de la selectividad. Por un lado, la influencia del impedimento estérico en la selección de la cara reactiva del aleno. En el caso de la cara Re del carbeno, no es posible una disposición extendida del pivalato en anti a la zona por la cual se aproxima el estireno debido al impedimento que provoca el ligando. En el caso de la cara Si, la que lleva al producto observado, este proceso no se observa, ya que el ligando en esta conformación no genera el impedimento previamente mencionado. Finalmente, la selección entre los dos posibles diastereómeros producto de la reacción por la cara Si del carbeno se produce por la existencia de una interacción tipo π entre el fenilo del estireno y el doble enlace presente en el carbeno. Como conclusión, pudieron proponerse tanto el mecanismo como los factores estructurales que justifican la enantioselectividad de la ciclopropanación, que se resumen en una combinación entre el impedimento estérico con el ligando del metal y la interacción π entre ambos intermedios. El tercer estudio realizado fue el estudio de los procesos de transmetalación entre oro y paladio. Concretamente, en colaboración con el grupo de investigación dirigido por el Profesor Espinet, se estudiaron los procesos de intercambio de ligandos arilo entre complejos de oro y de paladio, en los que se puede proponer la isomerización del complejo de paladio. La reacción estudiada incluye como reactivos de partida el complejo de paladio cis-[PdRf2(AsPh3)2] (Rf = C6Cl2F3) y el complejo de oro [AuPf(AsPh3)] (Pf = C6F5). Experimentalmente se observó que la isomerización cis--trans del paladio se aceleraba en gran medida añadiendo el complejo de oro, lo que implicaba algún tipo de contacto entre dichos metales. Por otro lado, se observó que ambos metales intercambiaban grupo arilo y ello hacia muy probable la existencia de un proceso de transmetalación. Por último, se observó un efecto de retraso del proceso al añadir mayores cantidades del ligando arsina al medio de reacción. Esta última observación sugiere la existencia de un estado de transición relevante en el proceso en el que participa la liberación de dicho ligando. Desde el punto de vista computacional, el primer objetivo fue determinar el mecanismo completo para ambos procesos, el intercambio y la isomerización, mediante cálculos DFT. Ambos procesos comienzan por la asociación del oro a la esfera de coordinación del paladio disociando una unidad de arsina. El estado de transición correspondiente tiene una elevada energía de activación, lo cual es coherente con la tercera observación experimental comentada (TS1 en la Figura 3). En el intermedio formado (I1) se observa una conexión puente electrón-deficiente entre el oro, el carbono del ligando arilo (Cipso) y el paladio. Este intermedio experimenta una transmetalación en la que el oro pasa a coordinarse con el ligando arilo vecino a través de un estado de transición concertado en el que se rompe el enlace Au-C con el primer grupo arilo y se forma el segundo a la vez que se libera un grupo arilo del paladio y se coordina al siguiente (correspondiente al estado de transición TS2). Una vez que se completa este proceso, el intermedio formado puede experimentar un proceso de disociación del oro (TS3) y dar lugar al producto de isomerización 2ab. En el caso de la retención, se produciría otra transmetalación oro-paladio desde el intermedio I2 y la consecuente disociación del oro. Además de este mecanismo, se exploró la posibilidad de que el proceso de transmetalación del oro ocurriese a través de un intermedio apical donde el metal ocupase esa posición apical en un complejo de estructura plano-cuadrada. Este mecanismo se descartó para dicha reacción, dado que el intermedio tenia mayor energía que los estados de transición intermedios. Aun así, se sustituyó el paladio por un platino y se observó que para este metal la relación de energías se alteraba. Los resultados obtenidos en general justifican todas las observaciones experimentales, incluyendo el efecto de la menor velocidad de reacción cuando se utiliza la arsina y la preferencia por promover el intercambio sin isomerización. Los valores de la barrera de energía de disociación del oro son menores para el segundo proceso (26.6 kcal/mol para la retención frente a 28.3 kcal/mol para la isomerización). La influencia del grupo que se encuentra en trans en este estado de transición justifica estos resultados. Figura 3: Perfil de energía calculado para el proceso de isomerización cis-trans del paladio intercambiando un ligando arilo. El último estudio realizado a lo largo de la tesis se ha centrado en las ciclaciones enantioselectivas catalizadas por ácidos fosfóricos quirales. Este trabajo se realizó en colaboración con el grupo de investigación dirigido por el Profesor Félix Rodríguez. Desde el punto de vista experimental se desarrolló una reacción multicomponente y multicatalitica de naturaleza asimétrica. En esta reacción, el primer paso consiste en la formación de un anillo de pirrol mediante la condensación de una alquinilamina y ácido glioxílico catalizada por un complejo de oro. El siguiente paso es la ciclación enantioselectiva del dihidropirrol formado con una imina derivado de un aldehído aromático. En este segundo paso, la reacción esta catalizada por un ácido fosfórico quiral no racémico. En concreto, el empleo de un derivado de BINOL sustituido con un grupo antracenilo en posición C9 proporcionó excelentes valores de exceso enantiomérico. Por ello, se consideró que en la segunda etapa del proceso (aquella que determina la enantioselectividad) la interacciones π debían jugar un papel clave. Desde el punto de vista computacional, se llevaron a cabo cálculos DFT para la segunda etapa de la secuencia. Inicialmente, se calculó el perfil de energía para un sistema modelo en el que se empleaba un acido fosfórico aquiral. Los resultados determinaron que la reacción podía tener lugar a través de un mecanismo concertado o a través de un intermedio en el que solo se formaría el primer enlace. La relación diastereomérica obtenida a través de los cálculos coincidió con los resultados experimentos obtenidos previamente. A continuación, se realizó el cálculo del proceso enantioselectivo. En este caso, se determinó que el proceso debía tener lugar de forma concertada. El intermedio formado en el proceso por pasos no podría adoptar el cambio conformacional necesario para la segunda etapa, dada la rigidez del catalizador provocada por la presencia del grupo antracenilo. De nuevo, se calcularon los estados de transición correspondientes a la formación de los cuatro posibles diastereoisómeros y los perfiles de energía para cada uno de ellos (Figura 4). Con una energía de activación de 13.4 kcal/mol, el estado de transición ReSi-cTS es el de menor energía (2.8 kcal/mol menos que el más cercano) y conduce al enantiómero obtenido experimentalmente. Por último, se realizó un estudio minucioso de las diferentes interacciones π presentes en los estados de transición mediante QTAIM además de aplicar el modelo de activación-distorsión. Se concluyó que la combinación de un número mayor de interacciones π el menor impedimento estérico justifican la baja energía de activación del estado de transición ReSi-cTS y, por lo tanto, la enantioselectividad observada. Esta conclusión, además, explica la observación experimental de que en presencia de catalizadores con sistemas aromáticos más pequeños no se alcanza esa selectividad. Figura 4: A) Diferentes perfiles de energía para la formación de cada uno de los posibles diastereómeros, representando con el color verde el camino de mínima energía correspondiente al estado de transición ReSi-cTS. B) Representación de los cuatro estados de transición, indicando las interacciones estabilizantes (azul) y desestabilizantes (rojo). En conclusión, a lo largo de esta tesis doctoral se completó el estudio de cuatro sistemas reactivos empleando química computacional. En todos los casos, los resultados resultaron ser coherentes con los experimentales. Se determinaron los correspondientes parámetros energéticos y los perfiles de energía de dichos procesos empleando DFT. Finalmente, se llevó a cabo un profundo análisis de los distintos factores estructurales que influyen en la reactividad de dichos sistemas.