Sistemas glicodendríticos como herramientas en biomedicina

Resumen

Los carbohidratos presentes en el glicocalix de las células de mamíferos están involucrados en numerosos procesos biológicos, tanto fisiológicos como en procesos patológicos. Las interacciones de los carbohidratos con sus correspondientes receptores son altamente selectivas y en la mayoría de los casos, dependientes de cationes divalentes (fundamentalmente calcio). Sin embargo, esta interacción se caracteriza generalmente por una baja afinidad, solventada en la naturaleza por una presentación multivalente de los carbohidratos. La preparación de herramientas basadas en dendrímeros como soportes multivalentes para la presentación de carbohidratos ha cobrado un especial interés en los últimos años debido a sus excepcionales características frente a otros sistemas. Estas propiedades han sido ampliamente aprovechadas para entender el papel de los carbohidratos en determinados procesos biológicos, mostrando un enorme potencial en el campo de la biomedicina. En esta Tesis Doctoral se han diseñado y preparado nuevos sistemas glicodendríticos como posibles herramientas en biomedicina. Para ello, se ha desarrollado una estrategia divergente que mejora sustancialmente las metodologías establecidas hasta el momento en nuestro grupo de investigación para la obtención de glicodendropéptidos. Esta estrategia permite obtener una plataforma versátil altamente manosilada y provista de uno o cuatro grupos maleimida apta para ser funcionalizada con cualquier epítopo de interés biológico. Además, la robustez de dicha metodología permite extrapolarla, no solo a diferentes secuencias peptídicas, sino también a diferentes carbohidratos con actividad terapéutica. Por otro lado, se llevado a cabo el diseño y síntesis de nuevos sistemas multivalentes con potencial carácter inmunogénico. Estos nuevos inmunoestimuladores multivalentes de tipo dendrímero y dendrón, están basados en quitooligosacáridos procedente de la degradación de la quitina (homopolímero lineal formado por unidades de N-acetil-D-glucosamina). Además, se ha abordado la síntesis de los bloques de construcción necesarios para la obtención del epítopo Man9 del ligando natural high mannose (implicado en numerosos procesos biológicos) mediante dos aproximaciones diferentes: consecutiva y acetólisis de la levadura. Estas aproximaciones han permitido obtener de forma eficiente, en pocos pasos de síntesis y con un elevado ahorro económico los correspondientes trisacáridos y pentasacáridos, mejorando las rutas descritas en la bibliografía. Por último, se ha desarrollado una nueva metodología mediante el diseño racional y novedoso de nuevas plataformas basadas en C60 decoradas con grupos que puedan reaccionar mediante reacción click chemistry en ausencia de Cu, mejorando notablemente lo que hay descrito hasta el momento en la literatura. En concreto, se ha centrado la atención en los hexaaductos de C60 funcionalizados con grupos ciclooctino y/o maleimida. La conjugación con biomoléculas mediante SPAAC y tiol-maleimida conducen a derivados muy interesantes en química médica.