New insights into molecular recognition of epitopes related to MUC1 human mucin by lectins stars

Resumen

El antígeno Tn ( -O-GalNAc-Ser/Thr) es una de las estructuras asociadas a tumores más específicas en humanos. Esta molécula está implicada en la infección del VIH y en su expresión temprana en células tumorales. También se ha observado una relación directa entre la agresividad de un carcinoma y la concentración de dicho antígeno. Por ello, el antígeno Tn está considerado como un importante biomarcador del cáncer. Los glicopéptidos y glicoproteínas tipo mucina, en particular la mucina humana MUC1, incorporan en su estructura el antígeno Tn. Mientras que en las células sanas esta O-glicoproteína de membrana tiene oligosacáridos complejos, en células cancerosas, la expresión de MUC1 aumenta y sus glicanos son cortos y poco ramificados. Esto hace que el antígeno Tn quede expuesto al sistema inmune generando una respuesta inmunológica. Desde el punto de vista estructural, el antígeno Tn está formado por Nacetilgalactosamina (GalNAc) unida mediante un enlace -O-gliosídico a serina (Ser) o treonina (Thr), sin especificar a qué aminoácido se une el GalNAc. Sin embargo, en esta tesis hemos sintetizado diferentes epítopos representativos de MUC1 que incorporan Ser y Thr en su estructura. Hemos analizado las interacciones que ocurren en el reconocimiento de GalNAc por diferentes lectinas, observando que es importante especificar a qué aminoácido se une el residuo carbohidrato GalNAc. También hemos analizado la importancia de los aminoácidos que rodean al antígeno Tn en la cadena peptídica, obteniendo resultados sorprendentes en términos de afinidad a lectinas. Además, hemos obtenido por primera vez, una estructura de rayos X de la lectina soybean agglutinin (SBA) unida a un glycopéptido derivado de la mucina humana MUC1. Todos estos resultados podrían tener importantes implicaciones para entender mejor las interacciones glicopéptido-lectina y podría contribuir al diseño y construción de nuevos sitios de unión, permitiendo el diseño de nuevos glicosensores para la detección de antígeno Tn en células tumorales