Síntesis de hidroxiaminoácidos conformacionalmente restringidos, análogos de aminoácidos naturales

Resumen

Los péptidos y proteínas son biopolímeros constituidos por aminoácidos que desempeñan un importante papel en el funcionamiento metabólico de células y órganos. Actualmente, uno de los campos más creativos de la Química Orgánica consiste en la síntesis de aminoácidos análogos de los naturales, que puedan incorporarse en la estructura de péptidos bioactivos. De forma particular, los a-aminoácidos hidroxilados han recibido considerable atención durante los últimos años. Una parte de este interés radica en que se encuentran formando parte de glicoconjugados, compuestos que intervienen en numerosos procesos biológicos vitales para los seres vivos. El principal objetivo que se desarrolla en la tesis doctoral es la síntesis de hidroxi-a-aminoácidos análogos conformacionalmente restringidos de aminoácidos naturales, basándose en la reacción de Diels-Alder, que permite controlar la estereoquímica y generar el anillo de ciclohexano que proporciona la rigidez conformacional. En primer lugar, se desarrolla la síntesis de todos los posibles hidroxiciclohexano-a-aminoácidos, en sus formas racémicas y alguno de ellos en forma enantioméricamente pura, a través de la reacción de Diels-Alder de 2-acilaminoacrilatos frente a distintos dienos, como 1,3-butadieno, dieno de Danishefsky y metoxi-1,3-butadienos. A partir de transformaciones estereoselectivas de los distintos aductos de Diels-Alder conseguidos, se obtienen los correspondientes aminoácidos hidroxilados en todas las posiciones del ciclohexano: 3-hidroxiciclohexano-a-aminoácidos, análogos de homoserina conformacionalmente restringidos, 2-hidroxiciclohexano-a-aminoácidos, análogos de serina y 4-hidroxiciclohexano-a-aminoácidos. Por último, a partir de intermedios generados en las síntesis de los anteriores aminoácidos, se han obtenido varios compuestos azabicíclicos, entre los que están análogos de los aminoácidos prolina e hidroxiprolina. Precisamente, aprovechando la estructura 7-azabicíclica creada, también se realizó una síntesis formal de la epibatidina, un alcaloide que posee una actividad analgésica entre 200 y 400 veces superior a la morfina, en forma enantioméricamente pura. Además, se han obtenidos numerosos productos intermedios que poseen un gran interés para su utilización en posteriores proyectos de investigación, como son: - Epoxiciclohexanos, sobre los que realizar reacciones de apertura dirigidas. - Productos cíclicos alílicos, que pueden ser sustratos de reacciones de sustitución nucleófila y análogas, catalizadas por paladio.