Desarrollo de herramientas para el análisis y predicción patogénica de las variantes Missense de ATM en el entorno clínico

Zusammenfassung

Establecer la naturaleza patogénica de las variantes de secuencia en ATM, un gen asociado con el cáncer de mama y otros cánceres hereditarios, es crucial para brindar una atención adecuada a los pacientes. Sin embargo, lograr buenas clasificaciones de estas variantes sigue siendo un problema sin resolver. Aquí, abordamos este problema mejorando la contribución de las herramientas in silico a la clasificación de variantes missense. Un problema importante en el uso de herramientas in silico es su baja interpretabilidad. Nos acercamos a esta limitación explorando primero el desarrollo de predictores de patogenicidad específicos de proteínas que incorporan medidas interpretables del impacto de una variante. Paralelamente, desarrollamos una familia de representaciones gráficas rápidas e intuitivas en las que se considera el impacto de una variante en relación al de variantes patogénicas y benignas ya conocidas. Entre los resultados obtenidos destaca un sistema de clasificación para el criterio de predicción in silico de la adaptación de las guías ACMG/AMP a ATM y tres predictores específicos de proteína con diferentes grados de interpretabilidad. Dos tienen capacidades predictivas similares a las de los predictores de patogenicidad de alto rango. Curiosamente, aunque menos preciso, nuestro predictor biofísico alcanza un rendimiento que abre el camino para usar evidencia biofísica para completar la anotación de variantes de ATM. En lo que respecta a las representaciones gráficas, las hemos aplicado a tres problemas de clasificación de variantes: evaluación de predicciones, caracterización de VUS y comparación de las dos versiones de las guías ACMG/AMP adaptadas a ATM. En estas aplicaciones, nuestros gráficos muestran sus virtudes como herramientas complementarias para los procesos de clasificación in silico: son rápidos, fáciles de usar y casi no requieren capacitación. En resumen, en esta tesis presentamos una familia de herramientas in silico para mejorar la anotación de variantes missense en ATM y facilitar el papel de los profesionales en este proceso.