Effects of hesperidin on cardiovascular risk biomarkersan omics science approach

Resumen

Las enfermedades cardiovasculares (ECVs) son la primera causa de morbi-mortalidad en el mundo y por ello existe la necesidad de encontrar nuevas estrategias para prevenir y curar estas enfermedades. Hay muchas investigaciones que estudian el efecto de los nutrientes y/o patrones alimentarios sobre la salud cardiovascular, y el estudio de los efectos del consumo de componentes bioactivos como los polifenoles es uno de los más populares. Sin embargo, aún existen varios tipos de polifenoles que no han sido estudiados en profundidad y pueden tener acciones prometedoras, siendo uno de ellos la hesperidina. La hesperidina es un flavonoide que se encuentra de forma natural y en elevadas concentraciones en las frutas cítricas y en sus zumos, especialmente en la naranja. Se ha visto en estudios experimentales en animales y en estudios clínicos en humanos que la hesperidina ejerce efectos beneficiosos sobre marcadores de riesgo cardiovascular como los niveles de presión arterial, perfil lipídico, metabolismo de la glucosa o el peso corporal. Sin embargo, la bibliografía actual es escasa y algunos resultados no son concluyentes. Además, los mecanismos de acción por el cual la hesperidina ejerce efectos cardioprotectores aún no se encuentran completamente definidos. Por ello, el objetivo general de la presente tesis es evaluar los efectos del consumo de hesperidina en zumo de naranja (ZN) sobre los biomarcadores de riesgo cardiovascular en humanos, y conocer el posible mecanismo de acción a través de la aplicación de diferentes ciencias ómicas como la transcriptómica, metabolómica y proteómica, tanto en humanos como en modelos animales. Por ello, viendo que la hesperidina puede tener un prometedor efecto beneficioso sobre la salud cardiovascular, la presente tesis doctoral ha realizado: 1) Una revisión sistemática para conocer la evidencia hasta el momento sobre los efectos de la hesperidina sobre varios marcadores de riesgo cardiovascular a partir de estudios realizados con modelos experimentales de ratas y ratones, y a partir de ensayos clínicos aleatorizados realizados en humanos con al menos un factor de riesgo cardiovascular; 2) Un estudio de intervención controlado y aleatorizado en sujetos con pre o hipertensión de grado 1 para evaluar el efecto del consumo crónico y agudo de hesperidina presente en ZN o en un zumo de naranja enriquecido con hesperidina (ZNH), después de 12 semanas y después de una única dosis, sobre los niveles de presión arterial y la presión del pulso (estudio CITRUS); 3) Un análisis de la transcriptómica de células mononucleares de sangre periférica de una submuestra del estudio CITRUS para determinar los cambios producidos en el transcriptoma y profundizar sobre los mecanismos de acción de la hesperidina; 4) Un análisis de metabolómica a partir de muestras de orina, plasma y suero de una submuestra de los sujetos del estudio CITRUS para realizar tanto metabolómica dirigida y determinar marcadores de consumo como metabolómica no dirigida para determinar nuevos marcadores de efecto biológico; 5) y por último, un análisis de proteómica de muestras de tejidos de corazón y riñón, dos órganos involucrados con la presión arterial y las ECVs, de ratas sanas y con síndrome metabólico, con y sin suplementación de hesperidina, para conocer los cambios a nivel del proteoma y así aportar conocimiento nuevo sobre los mecanismos de acción de la hesperidina. Las conclusiones más relevantes obtenidas son: -La revisión sistemática concluyó que el consumo de hesperidina puede mejorar el metabolismo de la glucosa y el perfil lipídico en modelos animales de ratas con al menos un factor de riesgo cardiovascular. Sin embargo, no se pudieron obtener resultados concluyentes de los ensayos clínicos en humanos debido a la poca evidencia científica disponible y los resultados poco concluyentes. -Tras la realización del estudio CITRUS, se observó que el consumo de hesperidina en ZM y ZMH disminuye la presión arterial sistólica y la presión de pulso de sujetos levemente hipertensos de una manera dosis dependiente. -El análisis de transcriptómica mostró que la ingesta de hesperidina en ZN y ZNH cambió el perfil transcriptómico de las células mononucleares de sangre periférica de la submuestra del estudio CITRUS ejerciendo efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular por su capacidad de disminuir la expresión de genes proinflamatorios. Además, se observó que dosis mayores de hesperidina contenidas en el ZNH consiguieron mejor respuesta antinflamatoria que el ZN que contenía una menor dosis. -El análisis de metabolómica dirigida mostró que el metabolito hesperetin 7-O-B-D-glucuronide encontrado en plasma era el único que indicaba diferencias en la ingesta de diferentes dosis de hesperidina, siendo también mejor espécimen el plasma que la orina para detectarlo. Además, después del análisis de metabolómica no dirigida en suero, se observaron disminuciones en las concentraciones de metabolitos endógenos relacionados con altos niveles de presión arterial, inflamación y toxinas urémicas. -El análisis de proteómica realizado en ratas con síndrome metabólico mostró que la suplementación de hesperidina puede cambiar el proteoma de tejidos de corazón y riñón ejerciendo efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular, la captación de radicales libres, el metabolismo de los lípidos y el metabolismo de la glucosa. Por lo tanto, la conclusión general es que la hesperidina reduce la presión arterial sistólica en humanos de una forma dosis-dependiente. Por ello, el ZNH puede ser una herramienta útil para el manejo de la presión arterial y la presión del pulso en sujetos con pre- e hipertensión de grado 1. Los mecanismos de acción por los cuales la hesperidina ejerce sus efectos beneficiosos pueden ser explicados a través del análisis del transcriptoma y metaboloma ya que demostraron acciones cardioprotectoras a través de la reducción de genes proinflamatorios, y la disminución de metabolitos endógenos relacionados con la presión arterial y el estrés oxidativo, y la disminución de la excreción urinaria de toxinas urémicas. Además, el análisis de la proteómica de tejidos de corazón y hígado de ratas, dos de los principales órganos involucrados en la regulación de la presión arterial, mostró que la hesperidina puede cambiar su perfil proteómico ejerciendo efectos positivos sobre el sistema cardiovascular reduciendo la eliminación de radicales libres y mejorando el metabolismo de los lípidos y la glucosa.