Understanding the interaction of metal complexes with their biomolecular targets

Zusammenfassung

Caracterizar la interacción entre complejos de metales de transición y proteínas es fundamental en campos de investigación como la farmacología y la química médica y para el diseño de metaloenzimas artificiales. La difracción de rayos-X y la resonancia magnética nuclear (RMN) proporcionan una descripción estructural completa del sistema, aunque pueden presentarse dificultades que impidan su aplicación. Otras técnicas espectroscópicas facilitan información de la región en la que el complejo metálico se encuentra enlazado a la proteína, o del tipo de donadores que dan lugar al enlace, pero no permiten una resolución estructural explicita del sistema. Técnicas basadas en la espectrometría de masas son capaces de determinar la relación estequiométrica metal/proteína, pero raramente pueden dar indicaciones acerca del aminoácido específico que coordina el metal. El objetivo general de la presente tesis es atacar esta problemática mediante métodos computacionales de simulación. Para ello, las principales técnicas de modelización molecular, aplicadas hasta ahora principalmente a sistemas orgánicos, se han extendido al estudio y la predicción de la interacción entre complejos de metales de transición y proteínas. La tesis tiene una doble vertiente, por un lado, el desarrollo metodológico de nuevas técnicas de docking capaces de representar el enlace de coordinación proteína-metal, y por el otro la aplicación de estas técnicas a una serie de casos de interés práctico. Como aplicaciones se ha estudiado la interacción de metalofármacos insulino-miméticos a base de vanadio y antitumorales a base de platino con sus targets biológicos y la caracterización de una enzima artificial con actividad Diels-Alderasa, basada en un cofactor de cobre. Se propone además un protocolo integrado para el estudio de interacciones proteína-metal combinando la modelización molecular con técnicas instrumentales de espectro-scopia EPR y espectrometría ESI-MS. Esta nueva aproximación muestra elevadas potencialidades de aplicación en el diseño racional de nuevos metalofármacos y metaloenzimas, y en el campo general de la química bioinorgánica.