Unnatural glycopeptides with application on cancer research stars

Resumen

La glicosilación de proteínas es la modificación postraduccional más frecuente que interviene en diversos procesos celulares. Además, cambios en la glicosilación de proteínas pueden modular fenotipos celulares como el crecimiento, el desarrollo y la enfermedad. Por ello, el objetivo principal de la presente tesis doctoral es el estudio de dos importantes clases de O-glicopéptidos con implicaciones relevantes para la lucha contra el cáncer: las mucinas, como la mucina-1 (MUC1), y las glicoproteínas anticongelantes. En cuanto a las mucinas, son una familia de Oglicoproteínas de alto peso molecular que se encuentran en la superficie de las células y que sirven como receptores y sensores. En células tumorales se producen cambios en la glicosilación, dejando expuestos determinados antígenos normalmente enmascarados en células sanas, lo que convierte a las mucinas en excelentes candidatas para el desarrollo de vacunas contra el cáncer o para el diagnóstico precoz. A pesar de la gran cantidad de datos clínicos e inmunológicos disponibles sobre los anticuerpos anti-MUC1, los detalles moleculares por los que estos anticuerpos reconocen a su diana son escasos. Esta información es esencial para desarrollar nuevos glicopéptidos con mayor afinidad y especificidad y poder así usarlos para desarrollar ensayos de detección precoz del cáncer más sensibles. Por ello, en esta tesis se ha realizado un estudio exhaustivo de las bases por las que dos importantes anticuerpos anti- MUC1 (SM3 y 5E5) interactúan con su diana. Así, se han llevado a cabo modificaciones racionales del antígeno mejorando la afinidad de dichos antígenos con los anticuerpos. Además, se ha realizado un estudio serológico basado en nanopartículas, observando diferencias significativas entre pacientes sanos y pacientes con cáncer al utilizar estos nuevos glicopéptidos no naturales. Por otro lado, las glicoproteínas anticongelantes han despertado recientemente interés debido a su uso como inhibidores de cristales para aplicaciones como la crioterapia de tumores. Sin embargo, el mecanismo de acción de estas glicoproteínas no está actualmente claro. Por ello, en esta tesis se han sintetizado varios glicopéptidos anticongelantes para comprender el mecanismo por el que las glicoproteínas anticongelantes pueden actuar como potentes inhibidores de la formación de hielo.