Estudio de la regulación de la expresión de HES1 y su modulación por 2OHOA en glioma

Resumo

Els gliomes són els tumors més comuns i agressius del sistema nerviós central, sent la supervivència dels pacients afectats molt baixa fins i tot amb el tractament estàndard actual. La teràpia lipídica de membrana es basa en la regulació de l'estructura i l'organització de les membranes amb la consegüent modulació de determinats senyals cel•lulars. En aquest context, es va desenvolupar l'àcid 2-hidroxioleic (2OHOA) que ha superat amb èxit la fase clínica I/IIa en pacients amb glioma i altres tumors sòlids avançats. A més, en models xenogràfics de GBM humà va proporcionar major efecte antitumoral i absència de recidiva en comparació amb la TMZ, el tractament actual de referència contra aquesta patologia. A causa de la implicació de HES1 en el procés de tumorigènesi i supervivència cel•lular, el present estudi es va basar en l’estudi de la rellevància de l'expressió d'aquest gen en el mecanisme d'acció de 2OHOA sobre la viabilitat cel•lular. A més, es va tractar d'identificar les vies de senyalització a través de les quals podria dur a terme la seva regulació. Els resultats van mostrar que la seva expressió era determinant en l'efecte de 2OHOA sobre la viabilitat cel•lular. A més, es va poder apreciar una correlació positiva entre els seus nivells d’ARNm en resposta al tractament i les IC50 de diverses línies cel•lulars de glioma, així com entre la seva expressió i el volum del tumor en els assajos proposats in vivo. Això permet postular a aquest gen com una possible diana terapèutica per al tractament d'aquesta patologia. El 2OHOA va ser capaç d'impedir la inducció de l'expressió de HES1 a través de múltiples vies, excepte quant es va activar la via de Wnt/β-catenina mitjançant silenciament de GSK3αβ, proposant que la isoforma alfa podria ser rellevant per a l'efecte del compost sobre els nivells d'expressió de HES1. A més, 2OHOA va modular negativament la via de Notch en múltiples punts de la transducció de senyal, impedint el processament del receptor, la translocació de NICD al nucli, la transcripció dels seus gens diana i dels relacionats amb una activació de la mateixa fins i tot en presència d'activadors exògens, impedint també la seva recuperació. El 2OHOA també va ser capaç d'inhibir la via de Wnt/β-catenina, reprimint l'expressió de gens dependents de TCF/LEF i de gens relacionats amb aquesta via, disminuint a més els nivells totals i la translocació de β-catenina al nucli. També es va determinar que l'expressió d'un dels gens diana d'aquesta via, AXIN2, era rellevant en la funció que exerceix 2OHOA sobre la viabilitat cel•lular. L'estudi de la interacció entre aquestes dues vies, va mostrar una modulació negativa entre si, regulant la transcripció de gens dependents de TCF/LEF quan es va sobreexpressar NICD3 i degradant β-catenina en situació d'inhibició de Notch. En contraposició, Wnt/β-catenina va mostrar que GSK3β podria ser rellevant per a disminuir els nivells de NICD. En vista als resultats obtinguts en aquest estudi, podem concloure que 2OHOA exerceix la seva activitat antitumoral a través de la inhibició de la via de Notch, la disminució dels nivells d'expressió de HES1 i la modulació d'altres vies impedint la recuperació dels nivells de ARNm d'aquest gen, sent efectiu contra aquesta patologia.