Photocontrol of Antibacterial Activity stars

Resumen

Esta tesis doctoral describe el diseño, síntesis y evaluación de compuestos cuya actividad antibacteriana puede ser controlada mediante el estímulo de la luz. En el primer capítulo, se introduce brevemente una perspectiva histórica de la fotoquímica, así como del uso de la luz en la terapia médica. De la evolución de estas áreas han surgido diferentes alternativas que se basan en el estímulo de la luz para tratar diversas enfermedades. El segundo capítulo se centra en algunas de estas alternativas: el enfoque fotofarmacológico y el uso de grupos protectores fotoliberables para enjaular medicamentos. La fotofarmacología está basada en moléculas con actividad biológica que incorporan en su estructura un interruptor molecular. La parte fotoactiva puede experimentar un proceso de isomerización que induce un cambio en ciertas propiedades de la molécula como el momento dipolar, la geometría o la electrónica. Estos cambios pueden dar como resultado isómeros con diferentes actividades biológicas. Por tanto, se puede crear un sistema reversible donde un isómero presenta actividad contra el objetivo deseado mientras que el otro no. Por el contrario, el uso de un grupo protector fotoliberable para enjaular un medicamento da lugar a un sistema irreversible. El grupo fotoprotector se enlaza en una posición que hace que el medicamento se inactive. Cuando este es irradiado con luz, el medicamento se libera y recupera su actividad. Estas dos opciones pueden ayudar a resolver algunos de los problemas que presentan los agentes farmacológicos clásicos. Más específicamente, el trabajo aquí descrito está dirigido hacia medicamentos antibacterianos. Los objetivos de esta tesis aparecen descritos en el tercer capítulo. El cuarto capítulo se centra en el enfoque fotofarmacológico. Se diseñaron varias moléculas con su estructura basada en quinolonas unidas a un interruptor molecular en diferentes posiciones. Los interruptores moleculares empleados se basaron en la estructura de la hidantoína y en el pirrol del cromóforo del fitocromo. Tras su síntesis, se evaluaron sus propiedades fotoquímicas. Todos ellos llevaron a cabo el proceso de isomerización con luz UV o visible, encontrándose distintos estados fotoestacionarios para cada uno de ellos. Además, se estudiaron más a fondo las características de uno de los derivados para comprobar su eficiencia y estabilidad como interruptor molecular. Finalmente, se llevó a cabo un estudio para evaluar posibles cambios en la actividad de los isómeros iniciales y los estados fotoestacionarios obtenidos. El estudio biológico mostró que dos de los compuestos cambiaron su actividad después de ser irradiados. Los mejores resultados mostraron un cambio de 4 órdenes. El quinto capítulo describe el proceso de fotoliberación del ciprofloxacino, un antibiótico perteneciente a las quinolonas, usando ésteres de oxima. Se sintetizaron diferentes oximas para intentar conseguir un desplazamiento batocrómico en su absorción. La reacción de acoplamiento entre la oxima y el antibiótico se diseñó para que el éster de oxima se formase en la posición 3 del ciprofloxacino. Esta posición es de vital importancia para la actividad antibacteriana del medicamento. El estudio de las propiedades fotoquímicas mostró una fuerte absorción de todos los derivados en la zona UV del espectro. El proceso de liberación se llevó a cabo satisfactoriamente en todos los casos con buenos rendimientos. Además, se logró la absorción en la región visible del espectro cuando se añadió ácido tetrafluorobórico a las muestras en disolventes halogenados. Se descubrió una nueva banda en la región azul del espectro, lo que hizo posible la irradiación con luz visible. Por último, para mejorar la solubilidad en agua de estos compuestos, uno de los ésteres de oxima fue atrapado en una micela polimérica, lo que mejoro notoriamente esta propiedad. Finalmente, el sexto capítulo también está centrado en la estrategia de fotoliberación y trata de resolver algunos de los inconvenientes que presentan los esteres de oxima. En este capítulo, se utilizó un nuevo grupo fotoliberable conocido como BODIPY. Se sintetizaron varios BODIPYs con el fin de lograr la absorción dentro de la ventana terapéutica y hacer las moléculas total o parcialmente solubles en agua. Este grupo se acopló en la posición 3 de dos quinolonas: ácido nalidíxico y ciprofloxacino. Todas las quinolonas fotoliberables mostraron absorción en la zona visible del espectro, variando desde la región verde hasta el infrarrojo cercano. La irradiación de las muestras se llevó a cabo con luz visible y permitió la completa liberación del antibiótico en todos los casos. Además, también se evaluó su estabilidad y eficiencia. Por último, se realizó un estudio biológico para evaluar posibles diferencias en la actividad de los compuestos enjaulados y liberados. Los resultados obtenidos mostraron una fuerte desactivación de las propiedades antibacterianas cuando el grupo BODIPY estaba unido al antibiótico. Tras la irradiación con luz, la actividad del medicamento se recuperó. Los mejores resultados mostraron una diferencia de diez ordenes de cambio en la actividad.