Herramientas computacionales para el estudio de la estabilidad de proteínas y de la interacción entre proteínas y pequeñas moléculas

Laburpena

ESTA TESIS ESTUDIA LA APLICABILIDAD DE MÉTODOS COMPUTACIONALES A LA MODELIZACIÓN DE LA ESTABILIDAD DE PROTEÍNAS Y DE LA INTERACCIÓN DE ÉSTAS CON PEQUEÑAS MOLÉCULAS. ESTA TESIS EMPLEA MODELOS COMPUTACIONALES DE ACOPLAMIENTO MOLECULAR PARA PREDECIR EL SITIO DE UNIÓN DEL FÁRMACO MIGLUSTAT CON LA ENZIMA BETA-GLUCOSIDASA ÁCIDA, EXPLICANDO EL CARÁCTER DE CHAPERONA DE DICHO FÁRMACO Y, POR TANTO, UNA PARTE DE SU EFECTIVIDAD EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE GAUCHER. ESTA TESIS TAMBIÉN MUESTRA CÓMO LA COMBINACIÓN DE MODELOS DE DISTINTOS GRADOS DE COMPLEJIDAD, USANDO LA PLATAFORMA SOFTWARE DE CRIBADO VIRTUAL VSDMIP, OBTIENE BUENOS RENDIMIENTOS Y EN MENOS TIEMPO QUE UTILIZANDO UN ÚNICO MODELO MÁS COMPLEJO. ESTA TESIS PRESENTA TAMBIÉN LA APLICACIÓN WEB PROTSA, QUE PERMITE MODELAR CON DETALLE ATÓMICO LA ACCESIBILIDAD AL SOLVENTE EN EL ESTADO DESPLEGADO. NO ESTÁ CLARO QUE UN BUEN MODELO ESTRUCTURAL DEL ESTADO DESPLEGADO RESULTE ACERTADO PARA LA PREDICCIÓN DE ENERGÍAS DE ESTABILIZACIÓN, LO QUE EXPLICARÍA POR QUÉ VARIOS MODELOS DESARROLLADOS EN ESTA TESIS Y BASADOS EN LAS CONFORMACIONES DESPLEGADAS GENERADAS POR PROTSA NO HAN OFRECIDO BUENOS RESULTADOS EN LA PREDICCIÓN EN PROTEÍNAS DE MUTACIONES ESTABILIZANTES DE CARÁCTER ELECTROSTÁTICO. PARA ESTE TIPO DE PREDICCIONES SÍ HA RESULTADO EXITOSO UN MODELO BASADO SÓLO EN EL ESTADO PLEGADO Y QUE, AUN TENIENDO UNA BAJA CAPACIDAD PREDICTIVA CUANTITATIVA DE LA ENERGÍA DE ESTABILIZACIÓN DE UNA MUTACIÓN DE INVERSIÓN O NEUTRALIZACIÓN DE CARGA, SÍ PREDICE DE FORMA CUALITATIVA, CON ALTA PRECISIÓN, SI LA MUTACIÓN ESTABILIZARÁ O NO, LO CUAL TIENE VALOR PARA MUCHAS APLICACIONES BIOTECNOLÓGICAS.