Implicación de la quinasa GRK2 en la regulación de la homeostasis endotelial, desarrollo vascular y angiogénesis

Resumen

La vascularización de los órganos durante la embriogénesis y su mantenimiento en el adulto dependen de la formación de vasos de novo a partir de precursores vasculares o vasculogénesis y la posterior extensión de los vasos preexistentes o angiogénesis. Durante la angiogénesis, la célula endotelial se activa y especializa en diferentes tipos funcionales que migran y guían el nuevo vaso (células punta) o proliferan y forman el lumen del vaso en crecimiento (células tallo), el cual se estabiliza y madura con la presencia de células murales. Estos procesos dependen de la integración de numerosas vías de señalización que operan a través de diferentes receptores de membrana. Muchos de estos receptores forman parte del complejo interactoma de la serina/treonina quinasa GRK2, sugiriendo su implicación en el control de la fisiología vascular. Nuestros resultados evidencian que GRK2 es necesaria para la formación y expansión angiogénica de plexos vasculares, regulando la activación del endotelio y su maduración a través de mecanismos intrínsecos y del reclutamiento de células murales. La eliminación sistémica o específica de GRK2 en el endotelio desencadena estructuras vasculares inmaduras, frágiles y sin cobertura de células murales, incompatibles con el desarrollo del embrión. Asimismo, la disminución de GRK2 en el endotelio altera postnatalmente la vascularización de la retina y su remodelado funcional, la formación de vasos maduros inducidos angiogénicamente, y el mantenimiento vascular de los tejidos. Las células endoteliales aisladas de estos animales con deficiencia de GRK2 muestran una mayor capacidad de respuesta a estímulos pro-angiogénicos (VEGF, FGF o S1P), promoviendo una fase de activación anómala y defectos en la especificación de células punta y tallo endoteliales. A pesar de la reactividad del endotelio con menores niveles de GRK2, la señalización intrínseca del receptor PDGFRβ endotelial y la capacidad de las células punta para migrar en respuesta a PDGF-BB está inhibida, en línea con los defectos migratorios del plexo vascular de la retina de animales con deficiencia de GRK2. Además, la capacidad intrínseca de estas células para diferenciarse en estructuras tubulares multicelulares con función barrera está deteriorada debido a alteraciones en las uniones intercelulares de VE-cadherina y al aumento de fibras de estrés. Por otra parte, la actividad catalítica de GRK2 regula el equilibrio entre la señalización de ALK1 y de ALK5 del endotelio en respuesta a TGFβ. La falta de GRK2 aumenta la señalización de ALK5/Smad2/3 en detrimento de la de ALK1/Smad1/5, descompensando las fases de activación y resolución de la angiogénesis. En este contexto, el aumento de PDGF-BB dependiente de ALK5 en estas células compromete la interacción pericito-endotelio, en línea con los defectos de remodelación y maduración de los vasos en animales con deficiencia endotelial de GRK2. GRK2 fosforila a endoglina, co-receptor de este ligando implicado en remodelación vascular y quiescencia. Defectos en el eje BMP9/ALK1/endoglina causan el desorden vascular Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria (del inglés, HHT), y los animales adultos con deficiencia endotelial de GRK2 muestran defectos vasculares similares, con vasos dilatados y malformaciones arteriovenosas en el tracto gastrointestinal, sugiriendo la contribución de GRK2 a las manifestaciones clínicas y progresión de esta patología. Finalmente, la disminución endotelial de GRK2 es también un evento relevante en la inducción angiogénica tumoral y promovido directamente por las células transformadas. Los vasos tumorales con menor expresión de GRK2 aumentan el grado de hipoxia intratumoral, favorecen la extravasación de células mieloides pro-inflamatorias y estimulan el crecimiento tumoral. En resumen, GRK2 es clave en la activación endotelial y la maduración vascular, regulando las principales vías de señalización implicadas en estos procesos. La alteración de su funcionalidad tiene importantes repercusiones en la vascularización fisiológica y puede contribuir al remodelado vascular anómalo de diversas patologías.