Structural basis for substrate recognition and catalysis of the mycobacterial acyltransferase pata

Résumé

Los glicolípidos desempeñan un papel central en una variedad de procesos biológicos importantes en todos los organismos vivos. PatA es una aciltransferasa asociada a la membrana implicada en la biosíntesis de fosfatidil-mio-inositol manósidos (PIMs), elementos estructurales clave y factores de virulencia de Mycobacterium tuberculosis. PatA cataliza la transferencia de un grupo de palmitoilo desde palmitoil-CoA a la posición 6 del anillo de manosa ligado a la posición 2 del inositol en PIM1/PIM2. Este estudio describe una investigación detallada de la estructura tridimensional, el sitio de unión al glicolípido aceptor y el sitio de union al sustrato acilo dador, así como también el mecanismo catalítico de PatA de M. smegmatis. Usando cristalografía de rayos X, técnicas bioquímicas y biofísicas, metadinámica de cuántica-mecánica/molecular-mecánica (QM/MM) y síntesis química, se propone un modelo para el reconocimiento de sustrato, la catálisis y la inhibición de la enzima. También se discuten las implicaciones de este modelo en la comprensión de los primeros pasos de la biosíntesis de los PIMs y el modo de acción de otros miembros de la familia de enzimas aciltransferasas bacterianas.