Catálisis heterogénea en la síntesis de precursores de (r)-2-(4-hidroxifenil)glicina

Résumé

La dl-5-(4-hidroxifenil)hidantoína es un intermedio importante en la producción enzimática de (R)-2-(4-hidroxifenil)glicina, compuesto usado en la preparación de fármacos, en particular, de antibióticos beta-lactámicos, como penicilinas y cefalosporinas semisintéticas. La dl-5-(4-hidroxifenil)hidantoína se obtiene industrialmente por amidoalquilación de fenol con urea y ácido glioxílico, usando un gran exceso de ácido mineral concentrado. En esta reacción se obtiene una mezcla con buenos rendimientos de dl-5-(4-hidroxifenil)hidantoína y dl-5-(2-hidroxifenil)hidantoína. Otras estrategias relevantes para sintetizar dl-5-(4-hidroxifenil)hidantoína consisten en llevar a cabo la reacción de síntesis en dos etapas. Por un lado, en la primera etapa, el ácido glioxílico puede reacción con un exceso de urea para producir alantoína, y en la segunda etapa, la alantoína reacciona con fenol par dar una mezcla de dl-5-(4-hidroxifenil)hidantoína y del-5-(2-hidroxifenil)hidantoína. Otra posibilidad consiste en una primera etapa de síntesis de 5-hidroxihidantoína, por ejemplo a partir del ácido parabánico, con una segunda etapa de reacción entre 5-hidroxihidantoína y fenol, obteniéndose una mezcla de dl-5-(4-hidroxifenil)hidantoína y dl-5-(2-hidroxifenil)hidantoína. Por otro lado, en una primera etapa, en medio básico, el ácido glioxílico puede reaccionar con fenol para dar ácido p-hidroximandélico, y éste, en la segunda etapa, reacciona con urea para dar dl-5-(4-hidroxifenil)hidantoína. Al igual que ocurre en la síntesis directa, los métodos por etapas requieren la utilización de un gran exceso de ácido mineral concentrado. El planteamiento general de la Tesis Doctoral consiste en la aplicación de nuevas metodologías, en particular de catálisis heterogénea, a la síntesis de dl-5-(4-hidroxifenil)hidantoína. El empleo de catalizadores heterogéneros, comporta una serie de ventajas, como son la