Síntesis y aplicaciones de N, O-Acetales bicíclicos derivados de hidroxiaminoácidos naturales

  1. Carlos Aydillo Miguel
Supervised by:
  1. María del Mar Zurbano Asensio
  2. Alberto Avenoza Aznar

Defence university: Universidad de La Rioja

Year of defence: 2011

Committee:
  1. David Díez Martín Chair
  2. Fernando Rodríguez Royo Secretary
  3. María Luisa Carrillo Fernández Committee member
  4. Vicente Ojea Committee member
  5. Celia Andrés Juan Committee member
Department:
  1. Chemistry

Type: Thesis

Teseo: 307169

Abstract

En esta Tesis se presentan unos nuevos compuestos N,O-acetálicos bicíclicos derivados de los hidroxiaminoácidos naturales serina y treonina. Entre sus aplicaciones destaca la obtención de ¿-alquilserinas y treoninas no naturales enantioméricamente puras. Esta nueva ruta sintética es una de las más apropiadas (aplicada a la obtención de ¿-metilserina) descritas hasta el momento, debido al bajo número de etapas, precio de los productos de partida, la posibilidad de ser llevada a escala multigramo, la elevada estereoselectividad y el rendimiento final obtenido.También se da cuenta de la formación de estos nuevos compuestos bicíclicos mediante reacciones de transacetalización con 2,2,3,3-tetrametoxibutano de los correspondientes hidroxiaminoácidos protegidos. Se han obtenido para los aminoácidos serina y treonina, los derivados bicíclicos con muy buenos rendimientos y elevadadas diastereoselectividades (un solo compuesto de ocho posibles) en contraposición con otros hidroxiaminoácidos no naturales, como allo-treonina y ¿-metilserina.Además, se presentan las aplicaciones directas de los nuevos N,O-acetales bicíclicos. Se ha conseguido la ¿-alquilación de estos compuestos con elevada diastereoselectividad y retención de configuración para la sencilla obtención de diversas ¿-alquilserinas y ¿-metiltreonina enantioméricamente puras. También se han ensayado estos productos en adiciones de Michael con acrilatos y nitroalquenos, observándose igualmente retención de la configuración en el carbono ¿. Esta retención de configuración puede ser explicada mediante cálculos teóricos (métodos DFT) por la anormalmente elevada piramidalización de los enolatos intermedios. Este hallazgo supone la primera gran evidencia de retención de configuración en un estereocentro tras su desprotonación.Finalmente, se han conseguido modular los procesos competitivos de ß-eliminación inherentes a la ¿-alquilación de estos compuestos para maximizar la obtención de ¿,ß-deshidroaminoácidos quirales, productos de alto interés por ser precursores de otros ¿-aminoácidos más complejos. Estos sustratos han sido ensayados en reacciones de adición conjugada 1,4 con tioles, lográndose la obtención diastereoselectiva de diversas S-alquilcisteínas, la meso-lantionina, dos diastereómeros de la ß-metil-lantionina, y la S-(ß-D-glucopiranosil)-D-cisteína.