Evaluación del desarrollo neuroconductual y su relación con el daño axonal en niños con bajo peso para su edad gestacional al nacimiento

  1. Sofia Valle Guillen
Supervised by:
  1. Purificación Ventura Faci Director

Defence university: Universidad de Zaragoza

Year of defence: 2014

Committee:
  1. Ernesto Fabré González Chair
  2. Mª Yolanda Ruiz del Prado Secretary
  3. María Luisa Poch Olivé Committee member

Type: Thesis

Teseo: 362032 DIALNET

Abstract

INTRODUCCION La detección precoz de disfunción neurológica incipiente en los niños es un objetivo fundamental en su entorno clínico, ya que permite el inicio de la aplicación de técnicas de estimulación precoz, que en muchas ocasiones son capaces de minimizar futuras secuelas. Dado que las funciones neurológicas más frecuentemente alteradas no se manifiestan hasta fases tardías de la infancia, para cuando la estimulación precoz tiene un efecto muy limitado, sería óptimo contar con medios para identificar a los pacientes con mayor riesgo de secuelas en fases iniciales del neurodesarrollo, antes de que los déficits sean clínicamente manifiestos. Con este estudio se pretende evaluar el daño axonal en niños con antecedente de bajo peso para su edad gestacional cuantificando el espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina mediante Tomografía de Coherencia Óptica (OCT) como biomarcador de neurodesarrollo y relacionarlo con posibles disfunciones neurológicas e intelectuales. DESARROLLO TEÓRICO Los recién nacidos cuyo peso al nacer es inferior al percentil 10 según la edad gestacional y el sexo se denominan pequeños para su edad gestacional o recién nacidos de bajo peso para su edad gestacional (PEG). No todos estos niños han presentado un crecimiento restringido intrauterinamente (CIR), si no que algunos pueden ser pequeños constitucionalmente (1). El crecimiento intrauterino restringido es un factor de riesgo conocido de desarrollo cerebral alterado que puede desencadenar una disfunción neurológica e intelectual (2,3). El mayor porcentaje de causa de CIR es secundario a insuficiencia placentaria, siendo el Doppler de la arteria umbilical el parámetro que se utilizar con mayor frecuencia, para discriminar los CIR de los PEG (4). Durante la vida prenatal se produce la formación y maduración de todas los órganos, siendo esta epoca de la vida la de mayor vulnerabilidad, pudiendo diferentes situaciones patológicas, modificar su crecimiento y desarrollo. El daño neurológico puede expresarse en sus formas más graves como encefalopatía hipóxico isquémica, hemorragia intraventricular, leucomalacia y/o parálisis cerebral, produciendo graves limitaciones de por vida al paciente. Sin embargo, cada vez se conocen más datos acerca de alteraciones sutiles del desarrollo cerebral. Tradicionalmente se creía que los PEG con Doppler normal de la arteria umbilical no presentaban patología, pero recientes estudios demuestran que estos niños tienen peor adaptación en el periodo neonatal y alteraciones del neurodesarollo posterior,(5-7) incluyendo desordenes neuromusculares, alteraciones del comportamiento, problemas en el aprendizaje y alteraciones de la conducta. Estudios en modelos animales han demostrado diversas alteraciones histopatológicas en el sistema nervioso central (SNC) atribuibles a alteraciones vasculares placentarias y fetales, tales como reducción en el número de neuronas, retraso en el crecimiento dendrítico y axonal a nivel de hipocampo y cerebelo (8). El daño prolongado intrauterino se relaciona más con lesiones en el SNC que en el sistema nervioso periférico (SNP), como se ha demostrado en animales de experimentación comparando el nervio óptico con el nervio troclear (9). Este hecho sugiere la posibilidad de que el daño afecte más a la actividad de los oligodendrocitos que a las células de Schwann. En humanos, se ha observado mayor susceptibilidad a la hipoxia crónica en el hipocampo, sistema límbico y lóbulo frontal, lo que condicionaría alteraciones en la memoria y en el posterior desarrollo neurológico del niño (10). El cerebro de los niños con antecedente de PEG muestran un volumen reducido, más marcado a nivel de la sustancia gris y también cambios microestructurales (11-13). A pesar de que existen líneas de investigación que evalúan la utilidad de las pruebas de neuroimagen, como la resonancia nuclear magnética, como marcadores de daño neurológico, estas exploraciones suelen requerir sedación del paciente y suponen un elevado coste económico (14). Se ha detectado daño axonal a nivel del nervio óptico en niños con antecedente de PEG (15,16) ,objetivándose adelgazamiento del anillo neurorretiniano de la cabeza del nervio óptico mediante técnicas planimétricas. La capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) es la estructura formada por los axones de las celulas ganglionares que se unen formando el nervio óptico. La CFNR es una parte del SNC que tiene ciertas propiedades que lo hacen única para el estudio de la degeneración neuronal, debido a que carece de mielina, las medidas de la pérdida axonal puede ser determinada sin ser influenciada por los cambios en la mielinización; por esto el espesor de la CFNR es un excelente biomarcador del daño axonal. También es la única parte del sistema nervioso central que puede ser visualizada directamente de forma no invasiva. El reciente desarrollo de las técnicas de análisis digital de imagen aplicado al campo de la oftalmología ha permitido la aparición de herramientas diagnósticas, tales como la Tomografía de coherencia óptica (OCT), que proporcionan un rápido y preciso análisis del nervio óptico, proporcionando numerosos parámetros de la papila y de la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR), es decir la estructura formada por los axones de las células ganglionares que se unen formando el nervio óptico (17-19). La OCT proporciona medidas de la CFNR con una resolución aproximada de 8 micras (20). Si bien la principal aplicación de esta técnica se ha utilizado en el estudio de neuropatías ópticas, diversos autores han descrito que existe daño axonal en el nervio óptico de pacientes con enfermedades neurodegenerativas, como la esclerosis múltiple o la enfermedad de Alzheimer (21-23). Algunos trabajos han hallado incluso correlación entre la pérdida axonal en el nervio óptico y el grado de disfunción neurológica global o la pérdida axonal cerebral medida mediante RNM (24,25). La posibilidad de utilizar esta técnica en la valoración del daño cerebral en niños PEG se basa por un lado en el hecho de que el nervio óptico es una de las estructuras del SNC que más se daña por alteraciones placentarias y fetales, como demuestran los estudios previamente citados, y por otro lado en las ventajas técnicas que aporta respecto a otras alternativas. El objetivo de nuestro estudio trata de evaluar la CFNR de los niños PEG comparados con recién nacidos de peso adecuado a su edad gestacional y examinar la asociación entre el grosor de la CFNR y los resultados cognitivos. La hipótesis principal es que los niños nacidos a término con antecedente neonatal de PEG presentan una disminución del espesor de la CFNR que se correlaciona con alteraciones en el desarrollo motor, cognitivo y en el rendimiento viso-espacial y de la memoria (26). Estas manifestaciones clínicas podrían ser secundarias a una situación de hipoxia crónica durante el desarrollo fetal, aun cuando no se haya evidenciado insuficiencia placentaria demostrada con la alteración en el Doppler de arteria umbilical en los controles ecográficos (27). Se ha realizado un estudo de cohortes longitudinal retrospectivo, con una muestra de 78 niños de edades entre cinco y seis años. La cohorte de casos son los niños con antecedente de pequeño para su edad gestacional (PEG) y la cohorte control compuesta por niños con peso adecuado a su edad gestacional. Se han recogido datos prenatales y perinatales de los niños incluidos en el estudio. La valoración pediátrica incluía la exploración física y antropometría en el momento del estudio, valoración oftalmológica: la agudeza visual usando la escala logMAR, evaluación de la visión de color mediante Test de Ishihara y de defectos de refracción y medición del espesor de la CFNR mediante OCT y pruebas psicofuncionales (Test de WPPSI y Figura de Rey- Osterrieth). CONCLUSIONES Se ha objetivado una adecuada recuperación pondo estatural y de perímetro cefálico del grupo de niños pequeños para su edad gestacional a los 5-6 años de edad. El espesor medio de la capa de fibras nerviosas de la retina en ambos ojos medido mediante Tomografía de coherencia óptica es menor en el grupo de niños pequeños para su edad gestacional, con Doppler de la arteria umbilical normal, siendo estas diferencias estadísticamente significativas respecto el agrupo control Existe una correlación positiva entre el espesor medio dela capa de fibras nerviosas de la retina y el peso de nacimiento Al analizar de forma global los test utilizados, no hay diferencias en la evaluación psicológica en ambos grupos. percentilados los resultados del test de WPPSI, sí que se ha evidenciado una menor capacidad en el apartado manipulativo en el grupo niños pequeños para su edad gestacional que se encuentran por debajo del percentil 10. Debemos pensar que el grupo de recién nacidos pequeños para su edad gestacional con Doppler de la arteria umbilical normal, es un grupo de riesgo de desarrollo neuroconductual alterado que nos obliga a su seguimiento, para poner en marcha todas técnicas de necesarias de estimulación precoz para optimizar su desarrollo psicologico. BIBLIOGRAFIA 1.Mamelle N, Cochet V, Claris O. Definition of fetal growth restriction according to constitutional growth potential. Biol Neonate 2001;80:277-285. 2.Geva R, Eshel R, Leitner Y, Fattal-Valevski A, Harel S. Memory functions of children born with asymmetric intrauterine growth restriction. Brain Res 2006;1117(1):186-194 3.Mu SC, Lin CH, Chen YL, Chang CH, Tsou KI. Relationship between perinatal and neonatal indices and intelligence quotient in very low birth weight infants at the age of 6 or 8 years. Pediatr Neonatol 2008;49(2):13-18. 4.American College of Obstetricians and Gynecologists, Committee on Obstetric Practice. 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