Estudio QM/MM del mecanismo y cinética de las reacciones de la Proteasa NS3 del virus de la Hepatitis C con sus sustratos principales

Abstract

En el trabajo presentado en esta memoria de Tesis doctoral se ha realizado un estudio teórico QM/MM del mecanismo y de la cinética para los procesos de acilación y ruptura del enlace peptídico para la reacción de la proteasa vírica NS3/NS4A de la hepatitis C con sus tres principales sustratos naturales: NS5A/5B, NS4B/5A y NS4A/4B. Partiendo de un estudio teórico previo de la energía potencial de estas reacciones se ha aplicado una corrección ab initio sobre la energía AM1/MM. A continuación se realizó un estudio mejorando la descripción de la parte cuántica, a nivel SCC-DFTB/MM que permitió caracterizar la Superficie de Energía Potencial y de Energía Libre de los procesos estudiados para cada uno de los sustratos. Este trabajo supone una mejora respecto a los estudios previos así como el primero en él que se analiza el mecanismo de la reacción y se compara con el de las proteasas de la serina. Finalmente se presenta el estudio teórico de la cinética de las reacciones estudiadas. Para ello se aplicó una generalización de la Teoría Variacional del Estado de Transición (EA-VTST/MT) a los perfiles de energía libre que permite la obtención de la constante cinética para cada reacción. También se proponen varias estructuras que pueden ser consideradas candidatas para el desarrollo de inhibidores de la proteasa NS3/NS4A que permitan mejorar la lucha contra la enfermedad.