Beta-o-glicosilación de péptidos que incorporan aminoácidos no naturales

Resumen

En esta Tesis Doctoral se aborda, en primer lugar, la síntesis y el estudio estructural en disolución acuosa de varias diamidas de alfa-metil-alfa-aminoácidos (péptidos modelo) derivados de Ser (serina), Thr (treonina) y beta-hidroxiciclobutan-alfa-aminoácidos, así como de sus correspondientes beta-O-glicopéptidos modelo. De este trabajo puede concluirse que, con la incorporación de aminoácidos no naturales, es posible modular a conveniencia el espacio conformacional de los glicopéptidos modelo, pudiendo obtenerse sistemas con preferencias conformacionales "a la carta". Con la intención de expandir estos novedosos sistemas pequeños, se han sintetizado glicopéptidos de mayor tamaño similares a los anteriores. Su análisis revela que el elongamiento de la cadena peptídica no afecta significativamente a las conformaciones observadas en los derivados más sencillos. Así, se ha realizado la síntesis del primer glicopéptido en el que el carbohidrato está directamente unido a un aminoácido no natural. Cabe destacar que el efecto de la beta-O-glicosilación sobre estos péptidos es importante y completamente distinto según incorporen aminoácidos naturales o no naturales. Dando un paso más, se ha sintetizado una secuencia glicopeptídica que aparece en biomoléculas de interés, donde el aminoácido Ser está glicosilado con beta-O-glucosa. Además, se ha sustituido esta Ser por su ánalogo cuaternario (alfa-metilserina) sintetizándose un nuevo glicopéptido no natural. Finalmente, dada la importancia biológica de la beta-O-glicosilación con GlcNAc -ya que está relacionada con la diabetes o el Alzheimer-, junto con la poca información estructural existente sobre ella, se ha llevado a cabo la síntesis y el análisis conformacional de los glicopéptidos modelo naturales de beta-O-GlcNAc (con Ser y Thr), así como de los no naturales que incorporan alfa-metilserina y alfa-metiltreonina. Los resultados revelan un comportamiento totalmente diferente del enlace glicosídico, con conformaciones alternadas para los derivados de serina y eclipsadas para los de treonina. Como consecuencia de esta diferencia existe una orientación relativa completamente distinta entre el resto carbohidrato y peptídico. Este hecho es responsable de la existencia de moléculas de agua puente en sitios clave que podrían tener importantes implicaciones biológicas, proporcionando el modo de presentación requerido del residuo de GlcNAc para interaccionar con sus receptores biológicos.